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publicado em 04/12/2012 às 11h05:00
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Trinta novas moléculas - algumas com potencial ação farmacológica - foram descobertas no Instituto Butantan durante uma pesquisa que mapeou o conjunto de peptídeos existente no veneno de três espécies de serpentes do gênero Bothrops, entre elas a jararaca.

" O objetivo do trabalho era descrever a complexidade do peptidoma, ou conjunto de peptídeos, presente no veneno das espécies B. jararaca, B. cotiara e B. fonsecai" , contou Solange Maria de Toledo Serrano, coordenadora da pesquisa.

Os resultados do estudo, considerado o mais profundo já realizado sobre peptidomas de venenos de serpentes, foram divulgados em artigo publicado na edição de novembro da revista Molecular & Cellular Proteomics.

Foram sequenciados 44 peptídeos, dos quais 30 ainda eram desconhecidos. Entre as novas moléculas, pelo menos quatro já testadas apresentaram atividade de potenciação da bradicinina e inibição da atividade da enzima conversora de angiotensina, substâncias envolvidas no controle da pressão arterial.

O primeiro peptídeo potenciador de bradicinina isolado no veneno da jararaca ainda nos anos 1960 deu origem a toda uma classe de medicamentos anti-hipertensivos à qual pertence, por exemplo, o Captopril.

Para a pesquisadora, que estuda enzimas proteolíticas de venenos há algum tempo, foi importante utilizar abordagens de espectrometria de massas e bioinformática para mapear e descrever os pontos de clivagens - nas toxinas que sofrem a ação enzimática, principalmente de metaloproteinases, quando a " homeostase" do veneno é quebrada durante o processamento dos venenos para análise.

As análises foram realizadas no Centro de Toxinologia Aplicada (CAT), um dos Centros de Pesquisa, Inovação e Difusão (CEPIDs) da FAPESP, durante o pós-doutorado de Alexandre Keiji Tashima, atualmente professor do Departamento de Ciências Exatas e da Terra da Universidade Federal de São Paulo (Unifesp), campus Diadema.

Para identificar os peptídeos presentes nas amostras de veneno das três espécies Bothrops, o primeiro passo foi separá-los das proteínas (que são moléculas maiores), contou Tashima.

" Separamos a fração proteica da fração peptídica, que juntas correspondem à maior parte das substâncias presentes na secreção, por um processo chamado extração em fase sólida" , disse.

Em seguida, a fração peptídica foi analisada com a ajuda de um espectrômetro de massas, aparelho que mede a razão massa/carga das moléculas ionizadas para obter informações de massa das moléculas intactas e de seus fragmentos.

" A grande dificuldade, no caso do peptidoma de venenos, é a falta de banco de dados que permita fazer a identificação das cadeias de aminoácidos de forma automática. Em grande parte dos casos é preciso fazer o sequenciamento manual" , explicou Tashima.

Segundo Serrano, essa é a razão pela qual o conhecimento sobre os proteomas de venenos avança de maneira bem mais rápida que o conhecimento sobre os peptidomas. O grupo da pesquisadora já havia investigado o conjunto de proteínas produzidas por essas três espécies em estudos anteriores.

" Os venenos de serpentes são ricas fontes de peptídeos biologicamente ativos, no entanto, devido ao baixo número de sequências depositadas em bancos de dados, o avanço na descoberta de novas moléculas tem ocorrido de maneira lenta. Isso é ainda mais crítico para espécies raras, como a B. cotiara e a B. fonsecai, ambas consideradas sob risco de extinção e sobre as quais há poucos trabalhos publicados na literatura" , comentou a pesquisadora.

Resultados inesperados

Ao fazer o sequenciamento das cadeias polipeptídicas, os pesquisadores se surpreenderam ao perceber que o peptidoma das amostras de veneno fresco era bem menos complexo do que o presente em amostras de veneno liofilizado.

" Quando o veneno é submetido às condições de laboratório, enzimas proteolíticas naturalmente presentes na secreção entram em ação e começam a degradar as proteínas, dando origem a mais peptídeos" , explicou Tashima.

Os cientistas compararam três tipos de amostra: veneno fresco colhido na presença de inibidores de enzimas proteolíticas, veneno liofilizado diluído em uma solução com inibidores de enzimas proteolíticas e veneno liofilizado diluído em solução ácida. Esta última foi a que apresentou o maior número de fragmentos de proteínas, ou seja, sofreu maior degradação.

" Não esperávamos observar uma degradação tão forte das proteínas. Agora, será preciso estudar o impacto disso, por exemplo, na produção de soros antiofídicos, que normalmente é feita com veneno liofilizado" , afirmou Tashima.

As serpentes do gênero Bothrops são responsáveis por cerca de 90% dos acidentes ofídicos que ocorrem no país, contou o pesquisador. A grande maioria dos casos envolve a jararaca, comum no país inteiro. Já a B. cotiara está presente apenas nas regiões de mata araucária e a B. fonsecai, na Mata Atlântica.

Para Hugo Aguirre Armelin, coordenador do CAT-CEPID, a pesquisa revela as vantagens da abordagem proteômica para o estudo dos venenos. " O apoio da FAPESP está terminando este ano, mas deixou um laboratório equipado com espectrômetro de última geração que nos permite fazer análises detalhadas de estruturas tão complexas como a dos venenos de serpentes. Além disso, permitiu formar recursos humanos qualificados" , disse.

O artigo Peptidomics of Three Bothrops Snake Venoms: Insights Into the Molecular Diversification of Proteomes and Peptidomes pode ser lido aqui.

Fonte: FAPESP
   Palavras-chave:   Molécula    Veneno de cobra    Jararaca    Bothrops    Instituto Butantan    Peptídeos    Solange Maria de Toledo Serrano   
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