Tratamento combinado com duas drogas dirigidas em diferentes pontos da via do factor de crescimento idêntico atrasaram o desenvolvimento de resistência ao tratamento de pacientes com BRAF-positivo melanoma metastático maligno.

Os resultados do estudo de fase I / II estudo do tratamento com inibidores da quinase dabrafenib e trametinib foram publicados online 29 de setembro no New England Journal of Medicine, para coincidir com uma apresentação na Sociedade Europeia de Oncologia Médica reunião em Viena.

Nós investigamos essa combinação por causa da pesquisa, e outros têm realizado nas bases moleculares de resistência à terapia com inibidor de BRAF, diz Keith Flaherty, professor associado de medicina na Harvard Medical School (HMS) e Hospital Geral de Massachusetts Cancer Center, principal autor do NEJM relatório e investigador principal do estudo. Nós descobrimos que a adição do inibidor de MEK trametinib para BRAF inibidor dabrafenib claramente atrasa o aparecimento de resistência. De facto, a combinação de pelo menos duas vezes tão eficaz quanto a inibição BRAF sozinho.

Em cerca de metade dos pacientes com melanoma metastático, o crescimento do tumor é impulsionada por mutações que mantêm a parte da proteína BRAF da via MAPK crescimento celular constantemente activados. Nos últimos anos, as drogas que inibem a actividade de BRAF se rapidamente suster e fazer recuar o crescimento do tumor em cerca de 90 por cento dos pacientes tratados, mas a maior resposta de pacientes é temporário, com o crescimento do tumor de retomar em seis ou sete meses. Investigações sobre como esta resistência surge têm sugerido que a via MAPK fica ligado novamente através da activação de MEK, uma outra proteína mais abaixo da via. Com base nos resultados promissores de estudos com animais, a presente investigação foi projetado para testar se inibir tanto o BRAF e proteínas MEK poderia atrasar a resistência ao tratamento.

Patrocinado pela GlaxoSmithKline, o estudo realizado por pesquisadores em 14 locais os EUA ea Austrália testados dois de drogas da empresa BRAF inibidor dabrafenib e MEK inibidor trametinib, ambos os medicamentos orais atualmente sendo avaliado pela FDA como agente único terapêutica em pacientes adultos com BRAF expressando melanoma maligno. Fase I testes confirmaram que não houve interacção droga-droga entre os dois agentes, e avaliaram a segurança de combinações de doses diferentes. Na porção de rótulo aberto de fase II do estudo, 162 pacientes foram distribuídos aleatoriamente em três grupos que receberam combinações de doses diferentes: dois diárias de 150 mg de doses de dabrafenib mais uma dose de 2 mg trametinib, a dose dabrafenib mesmo com um 1 mg dose de trametinib, ou tratamento com dabrafenib sozinho. Os participantes recebem dabrafenib só foram capazes de passar para o tratamento de combinação em dose completa se o câncer voltou progressão.

O tratamento com ambos os regimes de combinação conduziu a um significativo atraso de cerca de quatro meses a mais do que com dabrafenib sozinho no aparecimento de resistência. Após um ano de tratamento, 41 por cento dos que receberam a dose total de tratamento de combinação não tiveram progressão do seu cancro, em comparação com 9 por cento dos que receberam uma droga. A ocorrência de efeitos secundários, tais como rash cutâneo e o desenvolvimento de carcinoma de células escamosas, um cancro de pele menos malignos, foi semelhante ao que normalmente observado quando apenas uma das duas drogas é utilizado, e alguns efeitos colaterais foram menos frequentes com a terapia de combinação .

A terapia de combinação, agora está sendo testada em um maior estudo de fase III, atrasou, mas não impediu que a resistência na maioria dos participantes. Precisamos continuar focando os mecanismos de resistência que ocorrem com esta abordagem combinação para que possamos entender melhor como tratar pacientes uma vez a resistência emerge ou desenvolver outros regimes para aumentar a prevenção de recaídas, Flaherty disse. Nós também precisamos ver se esta abordagem pode servir como uma terapia adjuvante eficaz usado após a cirurgia para evitar a recorrência. Isso pode ter o maior impacto sobre os pacientes.

Sue McGreevey é gerente de comunicações ciência e pesquisa na

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