Cientistas identificam processo chave para formação de memórias de longo prazo

As memórias em nossos cérebros são mantidas por conexões entre os neurônios chamadas de "sinapses". Mas até então, o processo necessário para manter estas conexões fortes e consequentemente a memória viva ao longo de décadas era desconhecido.

Por meio de um estudo feito com moscas de frutas, neurocientistas do Stowers Institute for Medical Research, nos Estados Unidos, descobriram que aglomerados duros que se auto-copiam ou oligômeros de uma proteína da sinapse são ingredientes essenciais para a formação da memória de longo prazo.

A descoberta confirma uma teoria nova e surpreendente sobre a memória, e pode ter um impacto profundo em explicar outras funções relacionadas aos oligômeros e às doenças no cérebro, incluindo doença de Alzheimer e doenças de príon.

"Populações de oligômeros auto-sustentáveis localizadas nas sinapses podem ser a chave para as mudanças sinápticas de longo prazo que estão por trás de memória, na verdade, a nossa descoberta dá dicas de que os oligômeros desempenham um papel mais amplo no cérebro do que se pensava", diz Kausik Si, pesquisador associado do Stowers Institute e autor sênior do estudo.

As pesquisas de Si nesta área começaram há quase uma década, durante sua pesquisa de doutorado no laboratório da Columbia University. Ele descobriu que na lesma do mar Aplysia californica - muito utilizada para experimentos de memória devido aos seus neurônios de grande porte, facilmente estudados -, uma proteína de manutenção da sinapse conhecida como CPEB (proteína ligada ao elemento de poliadenilação citoplasmática) tem uma propriedade inesperada.

Uma parte da estrutura é auto-complementar e - como cartelas de ovos vazias - podem facilmente ser empilhadas com outras cópias de si mesma. A CPEB, portanto, existe nos neurônios, em parte, na forma de oligômeros, que aumentam em número quando as sinapses neuronais se fortalecem. Estes oligômeros têm uma grande resistência a solventes comuns e, dentro dos neurônios, podem ser muito mais estáveis do que os "monômeros" de uma única cópia da CPEB. Eles também parecem sustentar ativamente sua população, servindo como modelos para a formação de novos oligômeros de monômeros livre nas imediações.

As proteínas semelhantes à CPEB existem em todos os animais, e nas células cerebrais que desempenham um papel fundamental na manutenção da produção de outras proteínas de fortalecimento da sinapse. Os estudos de Si e de outros pesquisadores nos últimos anos têm sugerido que a tendência da CPEB para oligomerizar não é meramente incidental, mas é de fato essencial para a sua capacidade de estabilizar a memória de longo prazo. "O que nos faltou até agora são experimentos mostrando isso de forma conclusiva", disse Si.

O estudo

No novo estudo, Si e seus colegas examinaram a proteína CPEB de uma mosca da fruta Drosophila conhecida como Orb2. Como sua contraparte na Aplysia, ela forma oligômeros dentro dos neurônios. "Descobrimos que estes oligômeros Orb2 tornam-se mais numerosos nos neurônios cujas sinapses são estimuladas, e que este aumento nos oligômeros acontece próximo das sinapses", diz o autor Amitabha Majumdar, que é pesquisador de pós-doutorado no laboratório de Si.

A chave era mostrar que o rompimento da oligomerização da Orb2 por si só prejudica a Orb2 na estabilização de memória. Majumdar foi capaz de fazer isso gerando uma Orb2 mutante que não tem a capacidade normal para oligomerizar, mas que ainda mantém uma concentração próxima do normal nos neurônios. As moscas que carregam essa forma mutante da Orb2 perderam sua capacidade de formar memórias de longo prazo. "Durante as primeiras 24 horas após um estímulo de formação da memória, a memória estava lá, mas dentro de 48 horas ela já havia ido embora, enquanto nas moscas com Orb2 normal a memória persistia", disse Majumdar.

Si e sua equipe estão agora seguindo com experimentos para determinar por quanto tempo os oligômeros Orb2 são necessários para manter uma memória viva. "Nós suspeitamos que eles precisam estar continuamente presentes, porque eles são auto-sustentáveis de uma forma que os monômeros Orb2 não são", diz Si.

A equipe de pesquisa também sugere algumas possibilidades interessantes para outras áreas da neurociência. Este estudo revelou que as proteínas Orb2 no sistema nervoso da Drosophila vêm em uma forma rara, propensa à oligomerização (Orb2A) e em uma forma muito mais comum, muito menos propensa à oligomerização (Orb2B). "A forma rara parece ser a que é regulada, e parece agir como uma semente para a oligomerização inicial, que traz cópias da forma mais abundante. Isto pode vir a ser um padrão básico para os oligômeros funcionais", disse Si.

As descobertas podem ajudar os cientistas a entender os oligômeros que causam doenças também. O Alzheimer, o mal de Parkinson e a doença de Huntington, assim como doenças de príon e doença de Creutzfeldt-Jakob, todas envolvem a propagação no cérebro de oligômeros aparentemente tóxicos de várias proteínas. Uma destas proteínas, fortemente implicada na doença de Alzheimer, é a beta-amiloide, como a Orb2, ela vem em duas formas, a beta-amiloide-42 altamente oligomerizante e as relativamente inertes amiloide-beta-40. O trabalho de Si sugere a possibilidade de que as doenças relacionadas aos oligômeros sejam relativamente comuns no cérebro porque o cérebro evoluiu para ser relativamente hospitaleiro às proteínas CPEB e a outros oligômeros funcionais, e, portanto, tem menos mecanismos para manter os oligômeros desonestos sob controle.

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