Pesquisadores da Baylor College of Medicine, nos Estados Unidos, identificaram uma arquitetura genômica compartilhada de uma mutação associada a formas graves de doenças, além dos elementos genômicos que produzem tal arquitetura. Os resultados foram encontrados a partir de estudos realizados com famílias que apresentavam alguns destes distúrbios e têm o potencial para ajudar a prever outras regiões instáveis do genoma humano.

Os cientistas responsáveis pela pesquisa elucidam que os distúrbios estudados são causados durante o processo normal de divisão celular. Eles explicam que quando as células se dividem normalmente, o DNA é copiado e distribuído igualmente entre as células-filhas. Ocasionalmente, porém, ele quebra durante a divisão e é rearranjado, resultando em duplicações ou supressões de partes importantes.

Dados colhidos na pesquisa mostram que a arquitetura incomum encontrada deixou uma "pegada", e uma busca por marcas semelhantes em outras regiões do genoma pode identificar regiões que sofreram a mesma alteração durante o passado evolutivo.

Os cientistas acreditam que este evento pode ocorrer mais frequentemente do que se esperava anteriormente. "A estrutura rearranjada - material genético triplicado invertido incorporado com duplicações de material genético - apareceu em 20% dos pacientes que tinham sido diagnosticados com síndrome de duplicação MECP2", disse a autora da pesquisa, Claudia Carvalho.

A mutação no MECP2 foi identificada pela primeira vez em associação com a Síndrome de Rett. Na doença, a proteína associada ao gene tem pouca ou nenhuma atividade e ela afeta principalmente as meninas. Estudos posteriores mostraram que o excesso de proteína MeCP2 em função do aumento da dosagem do gene MECP2 poderia causar outra doença séria, desta vez em meninos e chamada Síndrome da duplicação de MECP2.

Nesta nova descoberta, os pacientes com a triplicação complexa, chamada de DUP-TRP/INV-DUP, tinham um conjunto de sintomas mais graves associados com o transtorno genômico. Os pacientes necessitaram de oxigênio ou ventilação e tiveram perda auditiva, defeitos cardíacos e dificuldade para engolir. Na maioria dos pacientes com a síndrome, atrasos de desenvolvimento na coordenação motora, fala limitada ou ausente, comportamento autista, deficiência intelectual e infecções de repetição também foram sintomas típicos.

Segundo os pesquisadores, eles passaram a ser capazes de prever quais pacientes teriam DUP-TRP/INV-DUP. Isto significa que o aumento da quantidade de material genético aumentou a dosagem de proteína MeCP2 e levou a um transtorno mais grave.

Carvalho propõe que o rearranjo pode ter ocorrido durante a geração de células de esperma. Durante a meiose (divisão celular sexual), uma célula se divide e produz quatro células haploides contendo uma cópia de cada cromossomo. O cromossomo resultante em cada gameta (espermatozoide ou óvulo) é uma mistura única de DNA paterno e materno, garantindo que os filhos são geneticamente distintos de seus pais. O processo envolve a cópia de DNA e a produção de novas vertentes para as quais existe um mecanismo celular especial.

Às vezes, esse processo dá errado. Em um ponto, uma peça de replicação do DNA chamado pode entrar em colapso, forçando a célula a acionar o processo de reparação. Quando a célula tenta fazer uma nova bifurcação, o DNA pode alinhar de forma abusiva e emparelhar com um pedaço de DNA aparentemente compatível orientado na direção oposta. Estes elementos chamados de "repetições invertidas" são onipresentes no genoma humano. Este primeiro evento faz com que a replicação do DNA ocorra na direção errada, o que levará a uma duplicação segmentar invertida. Um segundo evento, que se acredita ser obrigatório para a viabilidade da célula, traz a replicação de volta para a direção correta e retoma o processo de replicação. Este segundo evento pode produzir uma triplicação se a replicação é restabelecida na região que foi copiada duas vezes.

Este amontoado de mecanismo, terminações incompatíveis de DNA e reprodução aberrante do material genético podem causar o rearranjo da triplicação complexa que resulta em doença, e parece ocorrer não só na Síndrome de duplicação de MECP2.

Estudando pacientes com outra doença genômica associada ao gene PLP1 (associado à paraplegia espástica 2), os pesquisadores foram capazes de encontrar a mesma arquitetura genômica incomum. Em cada caso, a repetição invertida da sequencia genômica de DNA parece ajudar a mediar a triplicação complexa invertida.

De acordo com os pesquisadores, não há uma maneira de testar essas inversões e não há como saber o quão comum elas são no genoma. "Pode ser possível que haja um grande número de genes de doenças lá e nós não vemos. O mesmo mecanismo que provoca a doença também pode estar envolvido na mudança evolutiva. Na verdade, esse mecanismo pode ter criado novos genes que podem ter nos tornado mais aptos para o nosso meio ambiente", afirmou o autor correspondente do estudo, James Lupski.

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