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publicado em 05/02/2011 às 17h00:00
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Cientistas brasileiros envolvidos com um Projeto Temático financiado pela FAPESP têm conseguido, nos últimos anos, diversos avanços na compreensão dos processos inflamatórios relacionados às lesões renais.

O grupo, coordenado por Niels Olsen Câmara, professor do Departamento de Imunologia do Instituto de Ciências Biomédicas (ICB) da Universidade de São Paulo (USP), acaba de desvendar a relação íntima entre a resposta inflamatória do sistema imune e a glomeruloesclerose segmentar e focal (GESF), uma doença que pode levar à insuficiência renal aguda e decréscimo na função renal.

O trabalho, que será publicado em breve na revista Kidney International, mostra que a expressão de um receptor do hormônio bradicinina (receptor B1) é induzida durante o curso da doença. Diminuindo a expressão do receptor B1, por outro lado, verificou-se uma melhora da disfunção renal.

De acordo com Câmara, a diminuição da disfunção renal se deve à reversão da lesão associada à desorganização dos podócitos células que são centrais para o processo de " filtragem" da urina, realizado nos glomérulos, as unidades funcionais dos rins.

" O trabalho demonstrou, pela primeira vez, que o bloqueio dessa via é capaz de provocar uma melhora na disfunção dos podócitos. A descoberta abre perspectivas para estudos futuros que possam usar esses dados como ferramenta terapêutica. A GESF é uma das principais doenças do glomérulo em crianças e adultos e pode voltar a ocorrer depois de um transplante de rim" , disse o pesquisador à Agência FAPESP.

Os dados foram gerados a partir dos trabalhos de iniciação científica de Bruna Buscariollo e de doutorado de Rafael Pereira, que contaram, respectivamente, com bolsas da FAPESP e do Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico (CNPq).

Os cientistas utilizaram um modelo de indução de GESF por adriamicina um fármaco de alta toxicidade usado clinicamente contra o câncer a fim de estudar o papel do receptor B1 na evolução da doença. Por outro lado, a administração de um antagonista do receptor B1 permitiu demonstrar que, com a diminuição de sua expressão, a doença pode, em tese, ser revertida.

" Considerando a complexidade das lesões renais agudas e crônicas, qualquer estratégia de tratamento efetivo para essas condições deverá ser capaz de modular o processo inflamatório na tentativa de reparar o tecido. Isso significa que o tratamento deve ser capaz de reverter as lesões agudas e suas consequências a longo prazo, restaurando a arquitetura do órgão e sua homeostasia isto é, a propriedade de regular seu ambiente interno para manter uma condição estável, por meio de múltiplos ajustes controlados por mecanismos de regulação" , explicou Câmara.

Insuficiência renal aguda cuja mortalidade tem se mantido acima dos 50% nos últimos 20 anos provoca a longo prazo a perda da função do órgão. Além da GESF, a insuficiência pode ser causada pela toxicidade de drogas e, principalmente, por lesões de isquemia e reperfusão.

" Uma lesão em qualquer parte do corpo como o esmagamento de uma perna, por exemplo, causa uma diminuição brusca na oferta de oxigênio para os rins, ocasionando lesões as lesões denominadas isquemia. Mais tarde, o restabelecimento dos níveis de oxigênio leva a uma segunda onda de injúria no ri, as chamadas lesões por reperfusão. Trata-se de um problema grave e muito comum. Quando o paciente necessita de diálise, a mortalidade pode chegar a 80%" , disse.

As lesões renais agudas, segundo Câmara, são inevitavelmente associadas a um processo inflamatório, causando disfunção dos podócitos no caso das glomerulopatias como a GESF ou na chamada região túbulo-intersticial, no caso das lesões por isquemia e reperfusão.

" A persistência dessa resposta inflamatória pode levar à perda da arquitetura dos tecidos, com depósito de colágenos e o decréscimo na função renal um processo até agora considerado irreversível. O estudo do processo inflamatório nas lesões renais agudas que acometem a região túbulo-intersticial é bem documentado na literatura. Mas a participação da resposta imune em doenças glomerulares havia sido pouco explorada até agora" , afirmou.

O papel dos receptores da bradicinina, segundo Câmara, já vinha sendo estudado há alguns anos por seu grupo de pesquisa em colaboração com o grupo dos professores João Bosco Pesqueiro e Ronaldo Araújo, ambos do Departamento de Bioquímica da Universidade Federal de São Paulo (Unifesp).

" Em outro modelo de estudo, no qual os animais são submetidos a uma isquemia renal e depois à reperfusão, ficou evidente a participação desse sistema na injúria renal" , disse o professor do ICB-USP.

Resultados gerados pela pesquisa de doutorado de Pamella Wang, com Bolsa da FAPESP, demonstraram, segundo Câmara, que o receptor B1 tinha papel central na resposta inflamatória desencadeada pela isquemia. Os dados foram publicados na revista PLoS One, em 2008.

" Tantos os animais geneticamente deficientes para o receptor B1 como os tratados com antagonistas farmacológicos, após injúria renal apresentaram uma menor disfunção dos rins associada a uma expressão aumentada de certas citocinas antiinflamatórias, substâncias que mediam diversos processos no organismo" , disse.

Outro trabalho abordou o contexto do desenvolvimento de fibrose renal após uma lesão nos rins. Os animais geneticamente deficientes para o receptor B1 apresentaram menor depósito de colágeno após a obstrução do fluxo urinário. Os resultados do estudo foram publicados na revista International Immunopharmacology, em 2006.

" Todos esses dados obtidos em modelos experimentais indicam que as afecções renais agudas e crônicas têm uma participação ativa do sistema de cascatas enzimáticas que envolvem a bradicinina. Estamos vendo que a participação desse sistema vai além dos papéis conhecidos do hormônio bradicinina, envolvendo uma regulação da função dos podócitos e o controle do processo inflamatório" , disse Câmara.

Papel central da hemeoxigenase-1

Além de revelar a relação entre o receptor B1 e a GESF, o trabalho que será publicado na Kidney International também demonstra que o bloqueio do receptor B1 se traduziu no aumento da expressão da hemeoxigenase-1 (HO-1), proteína que tem diversas funções fisiológicas no organismo.

De acordo com Câmara, a vertente central do Projeto Temático que coordena, intitulado " Investigando o papel da hemeoxigenase 1 em diferentes processos inflamatórios renais em modelos animais" , consiste em investigar o papel da HO-1 em diferentes processos inflamatórios renais em modelos animais. Os estudos sobre bradicinina e lesão renal fazem parte dessa linha de pesquisa mais ampla.

" Nosso laboratório vem estudando vários mediadores presentes no processo inflamatório nas afecções renais e a resposta dos tecidos a essas agressões. Uma importante faceta nesses estudos é a percepção de que, frente a uma agressão, o órgão desenvolve uma resposta protetora ao aumentar a expressão de uma série de moléculas com capacidade intrínseca de proteção celular. A HO-1 é uma dessas moléculas" , explicou.

A HO-1 está presente em plantas e animais, o que sugere uma grande importância da molécula em termos evolutivos. Quando há uma lesão em um tecido, a expressão HO-1 é aumentada, o que faz dela um sensor de estresse celular isto é, uma espécie de marcador de lesões teciduais.

" Por outro lado, quando há lesão, o aumento da expressão dessa molécula ocorre porque ela é capaz de modular o processo inflamatório. Por isso, houve interesse em investigar se essa modulação poderia alterar a evolução de uma patologia" , disse Câmara.

Ao verificar que a proteção originada com o bloqueio do receptor B1, em diferentes modelos que usamos, foi associada a uma alta expressão da HO-1, os estudos realizados pelo grupo do ICB-USP sugerem que vias metabólicas conservadas evolutivamente são conectadas a diferentes cascatas do processo inflamatório.

" Seria possível, então, pensar em meios e métodos de potencialização dos mecanismos naturais de defesa do organismo como uma terapia clínica auxiliar" , sugeriu.

Vários trabalhos na literatura internacional, incluindo os estudos do grupo coordenado por Câmara, mostraram efeitos de proteção celular da HO-1 em modelos experimentais de doenças renais agudas. " No entanto, até agora não existiam dados comprovando a capacidade da HO-1 em reverter um processo cicatricial renal já instalado" , afirmou.

Dados obtidos na pesquisa de doutorado de Matheus Corrêa Costa que também está sendo realizado no ICB-USP com Bolsa da FAPESP mostram que o tratamento com um potente indutor de HO-1 diminuiu significativamente os marcadores de inflamação assim como a expressão de moléculas relacionadas ao desenvolvimento de fibrose renal nos animais submetidos a uma obstrução irreversível do fluxo urinário. O trabalho foi aceito para publicação, em 2010, na revista PLoS One.

" Sete dias depois da obstrução, o tratamento tardio com esse indutor de HO-1, conhecido como hemin, foi capaz também de diminuir a expressão de moléculas que favoreciam a fibrose e a inflamação, além de reduzir a deposição de colágeno. O estudo mostrou, pela primeira vez, que a HO-1 pode reverter o processo de cicatrização renal já instalado, provavelmente induzindo a diferenciação de miofibroblastos" , disse.

Fonte: FAPESP
   Palavras-chave:   Imunologia    Rins    USP    Niels Olsen Câmara    ICB   
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