Foto: Scripps Research Institute

Professor James P. Quigley, Berta Casar e Elena I. Deryugina (da esq, para a dir.)

Uma equipe liderada por cientistas do Scripps Research Institute, nos Estados Unidos, identificou um elemento essencial de uma estratégia comumente usada pelas células tumorais para sobreviver quando se espalham para órgãos distantes.

A descoberta pode levar a medicamentos capazes de inibir a metástase em pacientes com tumores primários.

Uma célula que rompe com o tumor primário e chega à corrente sanguínea ou a um novo órgão, normalmente é destruída por um processo conhecido como apoptose. Mas as células tumorais que expressam altos níveis de uma proteína na superfície são protegidas da morte, aumentando muito sua capacidade de colonizar órgãos distantes. Como esta proteína bloqueia a apoptose e promove a metástase tinha sido um mistério até agora.

Os resultados da pesquisa atual mostram que não é a alta expressão da proteína por si só que protege uma célula do tumor, mas, sim, a rachadura da proteína causada pelas enzimas proteolíticas. Esta rachadura desencadeia uma cascata de sinalização da célula do tumor que impede a apoptose.

"Acreditamos que uma estratégia razoável para inibir a metástase seria tentar evitar a clivagem da proteína usando anticorpos ou pequenas moléculas de drogas que se ligam ao sítio de rachadura da proteína", afirma a autora da pesquisa, Elena I. Deryugina.

Papel fundamental

A proteína da superfície celular estudada na pesquisa é conhecida como CDCP1. Em 2003, o professor James P. Quigley e seus colegas descobriram que esta proteína é altamente expressa em células tumorais humanas propensas a sofrer metástase.

Posteriormente, os pesquisadores encontraram evidências adicionais de que CDCP1 desempenha um papel fundamental, permitindo a metástase. Estudos clínicos relataram a proteína em vários tipos de tumores e ligaram sua presença a piores resultados para os pacientes.

Estudos realizados em 2010 mostraram que a maioria das proteínas CDCP1 na membrana celular pode ser rachada por proteases serina. Este evento parece levar à ativação bioquímica do fragmento interno da proteína por um processo chamado fosforilação da tirosina, neste caso envolvendo a proteína Src ligada ao câncer.

"O que faltava era uma evidência em animais vivos que ligava bioquimicamente CDCP1 ao bloqueio da apoptose e ao sucesso da metástase", revela Deryugina.

No novo estudo, Deryugina e seus colegas utilizaram células renais embrionárias humanas (HEK) para encontrar esses indícios. As células renais foram modificadas para expressar o gene para CDCP1.

A equipe injetou essas células em embriões de galinha e descobriu que as proteínas CDCP1 de HEK começaram a ser reduzidas por enzimas residentes para a forma mais curta. Após 96 horas, as proteínas não eram mais detectáveis no tamanho normal antes da rachadura.

As células HEK expressando a proteína eram quatro vezes mais prováveis de sobreviver nos embriões de galinha do que aquelas que não expressavam CDCP1. Os mesmos resultados foram obtidos com células HEK que expressam uma forma mutante, não-clivável da proteína.

A equipe, em seguida, fez experimentos em animais vivos com células humanas de câncer de próstata, que expressam CDCP1 naturalmente e confirmaram que a rachadura de CDCP1 por uma enzima protease serina é o evento-chave que promove a sobrevivência de células tumorais.

"Quando nós bloqueamos a redução de CDCP1 utilizando o nosso exclusivo anticorpo anti-CDCP1 ou adicionando um composto que inibe seletivamente enzimas serina protease, CDCP1 não foi rachada e as células CDCP1 perderam quase toda a sua habilidade para colonizar os tecidos de embriões de galinha" relatam os autores.

Segundo os pesquisadores, o bloqueio de CDCP1 parece ser uma estratégia promissora para reduzir o risco de metástase em vários tipos de câncer.