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publicado em 06/04/2012 às 16h53:00
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Foto: Antoninho Perri/Unicamp
El oncólogo José Barreto Campello Carvalheira (derecha). Y el biólogo William Roca Zweig
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El oncólogo José Barreto Campello Carvalheira (derecha). Y el biólogo William Roca Zweig

Los investigadores del Laboratorio de Oncología Molecular, Facultad de Ciencias Médicas (FCM) de la Unicamp probado con éxito una nueva vía bioquímica para el tratamiento del cáncer. El estudio asocia con metformina, la principal droga utilizada para tratar la diabetes tipo 2, la quimioterapia con paclitaxel, un fármaco utilizado en pacientes con cáncer de mama y de pulmón. En los estudios in vitro y en ratones, los investigadores fueron capaces de inhibir el crecimiento tumoral. Esta asociación representa un gran avance en la terapia dirigida y aparece como una nueva línea de tratamiento para los pacientes con cáncer.

Esto fue posible gracias a la perspicacia de los investigadores en la comprensión de la lógica bioquímica que hay detrás de ambas enfermedades, que tienen una causa común para el 30% de los casos de cáncer reportados en todo el mundo: la obesidad. La investigación se publica en la revista Clinical Cancer Research de América y se basó en una disertación sobre el efecto de paclitaxel a través de IRS/PI3K / Akt / mTOR en el linaje de adenocarcinoma de mama y cáncer de pulmón, que se celebró el año pasado en el programa fisiopatología médica de posgrado en la FCM por el biólogo William Zweig Rock. La orientación de este trabajo fue el profesor de medicina y médico oncólogo José Barreto Campello Carvalheira.

La estrecha relación entre la obesidad y el cáncer se ha confirmado a través de todo el mundo de educación, investigación y análisis. El Instituto Nacional del Cáncer (Inca) clasifica el sobrepeso como el segundo mayor factor de riesgo evitable para la enfermedad. De acuerdo con la Unión Internacional para el Control del Cáncer, la obesidad y la inactividad física son los principales factores de riesgo de aproximadamente el 30% de los casos de la enfermedad. El mecanismo de cómo ocurre esto merece la atención de los investigadores de todo el mundo.

En el caso de la diabetes, la relación es la misma. El sobrepeso o son obesos tienen tres veces más probabilidades de desarrollar diabetes que una persona que se considera un peso normal. Para el tratamiento de la diabetes tipo 2, la droga más utilizada en el mundo es la metformina.

La metformina es un derivado oral de clorhidrato de guanidina, el compuesto activo procedente de Galega officinalis, una planta medicinal también conocida como Lila y utilizado durante siglos en Europa como tratamiento para la diabetes desde la Edad Media. La metformina reduce la incidencia de complicaciones de la diabetes y también puede reducir ligeramente los niveles de LDL, conocido como colesteraol malo y los triglicéridos.

En la búsqueda de un mecanismo común para el origen de la obesidad y el cáncer y con el conocimiento previo de que la metformina, al entrar en la célula, lo que lleva a la activación de una proteína clave que regula la proliferación celular, buscamos efecto quimioterapéutico de los cuales actuarían en este misma proteína. Y encontramos uno que hizo esto. La idea era la asociación de fármacos y el resultado que encontramos fue sorprendente, dijo José Barreto Campello Caravalheira.

La quimioterapia <b> moderna </ b>

Entre los muchos retos de la medicina, iniciada en fecha no más controvertido que el tratamiento del cáncer. La era moderna temprana de la quimioterapia se pueden vincular directamente al descubrimiento de gas mostaza. En 1942, Louis Goodman y Gilman Alfred, dos farmacólogos, trató a un paciente con linfoma no Hodgkin con gas mostaza sobre la base de los resultados de la autopsia de los soldados que murieron en la Primera Guerra Mundial.

Un segundo enfoque para el tratamiento del cáncer comenzó poco después de la Segunda Guerra Mundial, cuando Sidney Farber, un patólogo de la Escuela Médica de Harvard, investigó el efecto del ácido fólico en pacientes con leucemia. Desde 1950, otros fármacos antileucémicos se estudió y comenzó la era de la quimioterapia en ensayos in vivo para la inhibición de la síntesis de ADN.

En 1956, el Instituto Nacional del Cáncer de los Estados Unidos estableció un programa integral para la extracción y verificación de la actividad contra el cáncer de las plantas y las algas. Este programa resultó en el descubrimiento de los taxanos y camptotecinas. Paclitaxel es uno de los taxanos principales utilizadas actualmente y que promueven resultados de muerte celular de sus efectos sobre los microtúbulos. Inicialmente, el paclitaxel fue difícil de sintetizar e indefensos prácticamente, después de haber sido sólo posible uso clínico desde 1991. Paclitaxel es uno de los agentes quimioterápicos más importantes surgidas en el siglo XX.

Señalización celular <b> </ b>

La complejidad del desarrollo y el crecimiento de los organismos puede ser atribuido a la dinámica y las interacciones entre varias hormonas, factores de crecimiento, los contactos entre las células y otros estímulos externos que coordinan el destino de cada célula a través de sus receptores de membrana. La explosión de la investigación en la transmisión de señales intracelulares en los últimos diez años ha sido descifrar los mecanismos básicos de la señalización intracelular de un gran número de receptores de membrana.

Uno de los aspectos más interesantes de la transmisión de señales intracelulares que se encuentran en los últimos cinco años es la constatación de que muchas vías de señalización pueden interactuar con múltiples acciones en múltiples niveles - esto se conoce como interferencia. La elucidación de las vías para el crecimiento celular y la observación de que estas vías son alteradas en el cáncer humano condujo a la búsqueda de inhibidores específicos.

La célula es que los organismos vivos más pequeños. Además de la membrana plasmática, núcleo, ribosomas, aparato de Golgi, las mitocondrias, y el ADN cromosómico, 10% de la misma está constituida de proteínas, enzimas y otras estructuras. Una característica común de las células cancerosas es su rápida tasa de división celular conocido como mitosis en biología. Para solucionar esto, la celda está en constante reestructuración. La flexibilidad es la clave.

En su disertación, Guilherme Rocha Zweig describe el funcionamiento de paclitaxel y los caminos de su acción en la célula. Tres proteínas implicadas en este proceso. La proteína p53 es citoplasmática y sintetizadas por la célula responsable de la activación de la maquinaria de reparación del ADN. AMPK, un acrónimo de la proteína quinasa activada por AMP, una proteína que tiene efectos sobre el metabolismo de la glucosa y los lípidos. La AMPK es como un sensor y la energía que puede llamarse una proteína clave de la célula. La mTOR es una proteína responsable para el crecimiento celular, tanto las células cancerosas y saludable.

El paclitaxel entra en la célula y se une a los microtúbulos impidiendo la separación de los cromosomas duplicados y la división de las dos células hijas. Dado que el número de cromosomas en las células no es correcta, la proteína p53 se activa de manera que la corrección se realiza. La proteína p53 es responsable de verificar la integridad del material genético de la célula.

Si este material no es el camino correcto, es que la p53 se activa la maquinaria de reparación. Si no es posible reparar el daño, p53 también iniciar el proceso de apoptosis, es decir, la muerte celular.

La activación de la proteína p53 conduce a la mayor llamada sestrinas. Los sestrinas activados por el estrés genotóxico causando, a su vez, la activación de la proteína AMPK. Esta activación conduce a la inhibición de mTOR responsable del crecimiento del tumor. La vía de señalización de AMPK / mTOR parece ser un buen objetivo para el bloqueo de la proliferación y la muerte de las células tumorales, dijo Rock.

Al darse cuenta de que tanto el paclitaxel y la metformina sobre la AMPK actuó solo, tanto en la quimioterapia y el tratamiento de la diabetes, los investigadores decidieron combinar los dos medicamentos para el tratamiento de cáncer de mama y de pulmón. De acuerdo con los resultados del estudio, la combinación de paclitaxel y el efecto antitumoral metfotmina es capaz de inducir la detención del ciclo celular en el tumor de cáncer.

El tratamiento combinado de dos fármacos, describen, potencia la activación de la AMPK y conduce a una reducción drástica de la señalización molecular a través de la mTOR, lo que disminuye la proliferación celular. En lugar de tratar de inhibir mTOR en la etapa final del desarrollo del tumor, nos encontramos con que es mejor dar un paso atrás y la activación de la proteína AMPK potencializarmos, Caravalheira explicó.

En primer lugar, las células de cáncer de mama y cáncer de pulmón fueron tratados con metformina y con paclitaxel en ensayos in vitro. Entonces, los ratones fueron inoculados con la capacidad de permitir que las células humanas para crecer en ella. Los animales fueron tratados con metformina o con paclitaxel solo o con una combinación de ambos fármacos.

De acuerdo con la investigación, los animales de control, es decir, sin tratamiento, el tumor tenía alrededor de cinco veces que el asociado con los animales tratados. En los animales tratados con paclitaxel solo, el tamaño del tumor era el doble. El tratamiento con metformina, alcanzó casi el triple.

Hemos encontrado que el tratamiento con metformina en los resultados de paclitaxel detención del ciclo celular en la mitosis en la etapa anterior y reduce el crecimiento tumoral en los animales para el tratamiento y aislados del grupo de control. Por lo tanto, se sugiere que la asociación de ambos fármacos potencia la activación de la AMPK y conduce a una disminución en la actividad de las vías de crecimiento, la proliferación y diferenciación celular. Esto puede ser una alternativa más eficiente para el tratamiento de cáncer, dijo Rocha.

Según Carvalheira, oncología, las cosas no pasan de la primera etapa de laboratorio para los pacientes con tanta facilidad. Sin embargo, a través de la aprobación de la Ética y los prometedores resultados obtenidos en los estudios, los pacientes con cáncer de cabeza y cuello, oncología clínica de consulta externa del Hospital de Clínicas (HC) de la Unicamp y en el Hospital del Cáncer de Barrie, el interior St. Paul, ahora están siendo reclutados para el tratamiento con esta nueva combinación de fármacos. La elección de este tipo de paciente es debido a la facilidad de conseguir biopsia del tumor y analizar el proceso bioquímico a la luz de la descripción de toda la investigación científica.

La proteína AMPK es un objetivo para el tratamiento. Esto es lo que le sugerimos en el artículo. Hemos sido capaces de detener el crecimiento tumoral. Tenemos fe en esta nueva terapia combinada, dijo Carvalheira.

En Rock y Carvalheira, el artículo publicado en Clinical Cancer Research colabora con Marilia M. Dias, Eduardo R. Ropelle, Felipe Osorio-Costa, Mario José Abdalla Saad, el área de Medicina Interna, Departamento de Medicina Clínica, y A. Franco Rossato y E. Aníbal Vercesi, Departamento de Patología, ambos de la FCM. La investigación fue apoyada por la Fundación de Apoyo a la Investigación de São Paulo (FAPESP) y el Consejo Nacional de Desarrollo Científico y Tecnológico (CNPq).

Fuente: UNICAMP
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